Pesquisadores do Centro de Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma) utilizaram ferramentas computacionais e triagem virtual para identificar novos inibidores da enzima 15-lipoxigenase-2 humana (h15-LOX-2). Esta enzima desempenha um papel crucial em processos inflamatórios e metabólicos, além de ser fundamental para a homeostase celular.
A descoberta, detalhada no Journal of Medicinal Chemistry, abre novas possibilidades para investigar as funções biológicas e patológicas da h15-LOX-2 e fornece candidatos promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos.
Embora a h15-LOX-2 represente um alvo biológico promissor, seu potencial ainda não foi completamente explorado. O estudo conduziu à identificação de novos inibidores com diversidade estrutural e propriedades fármaco-similares, o que é fundamental para o desenvolvimento de terapias inovadoras. “Esses inibidores foram escolhidos devido à sua variedade estrutural e previsões positivas sobre suas propriedades farmacológicas”, comenta Lucas Gasparello Viviani, autor principal do estudo.
Importância da h15-LOX-2
A h15-LOX-2, parte da família das lipoxigenases (LOXs), catalisa a oxidação de ácidos graxos poli-insaturados, gerando hidroperóxidos que regulam desde processos inflamatórios até proliferação celular. Sua expressão é predominante em macrófagos, pele, córnea, pulmões e próstata, onde influencia as respostas inflamatórias e celulares.
De acordo com a professora Sayuri Miyamoto, supervisora do projeto, “a h15-LOX-2 é uma das poucas enzimas que atuam sobre lipídios complexos, oxidando membranas e ésteres de colesterol, o que a torna um alvo interessante para estudo”.
Validação Experimental
A triagem virtual, um método que utiliza abordagens computacionais para identificar compostos biologicamente ativos em grandes bancos de dados, foi a abordagem chave neste estudo. Os pesquisadores analisaram um banco de 8 milhões de compostos previamente filtrados para propriedades fármaco-similares e aplicaram filtros sequenciais usando diferentes metodologias para facilitar o processo.
“Um passo crítico foi o uso de um filtro baseado na similaridade de formato molecular, que sugere que há complementaridade entre um composto de baixa massa molecular e seu sítio de ligação na proteína-alvo. Essa estratégia permitiu a seleção de compostos estruturalmente diversos, atendendo ao nosso objetivo de encontrar novos inibidores”, explica Viviani.
Os papéis fisiológicos da h15-LOX-2 estão em continuidade de investigação. Sabe-se que a enzima participa na biossíntese de mediadores lipídicos inflamatórios e na formação de placas ateroscleróticas. Estudos revelam que sua expressão é significativamente elevada em lesões ateroscleróticas da artéria carótida, em comparação com artérias saudáveis, e pode estar ligada ao desenvolvimento de certos tipos de câncer.
Além disso, a h15-LOX-2 e outras LOXs podem estar implicadas na ferroptose, um tipo de morte celular dependente de ferro que envolve a peroxidação lipídica, tornando a inibição dessa enzima potencialmente benéfica. Também se sugere sua relação com a regulação da senescência celular e a homeostase do colesterol em macrófagos.
Próximos Passos
Os pesquisadores planejam realizar alterações estruturais nos compostos identificados para aumentar sua potência inibitória. “Outro objetivo é melhorar propriedades físico-químicas, como a solubilidade em meio aquoso, o que pode ampliar a eficácia das terapias”, afirma Viviani.
Miyamoto destaca a importância de testes adicionais: “Precisamos garantir que esses inibidores sejam eficazes em células e modelos animais, confirmando que atinjam a enzima-alvo e funcionem conforme o esperado.”
O estudo “Identification of Novel Human 15-Lipoxygenase-2 (h15-LOX-2) Inhibitors Using a Virtual Screening Approach” pode ser acessado em: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c01884.
Informações do Redoxoma, um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP.
Informações da Agência FAPESP