Como o Vírus da COVID-19 Manipula o RNA das Células Hospedeiras para Desativar o Sistema Imune

SARS-CoV-2 e suas Táticas para Escapar do Sistema Imune

Pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) revelaram que o SARS-CoV-2, o vírus causador da COVID-19, utiliza estratégias avançadas para escapar das defesas do sistema imunológico humano. Além de evitar o sistema imune antes de invadir a célula hospedeira, o SARS-CoV-2 manipula o material genético da célula infectada de maneira inovadora, inexplorada por outros patógenos.

O estudo foi publicado na revista NAR Molecular Medicine, com apoio da FAPESP através de um Projeto Temático e uma Bolsa de Pós-Doutorado. Os pesquisadores detalharam como o vírus interage ao RNA das células pulmonares infectadas.

Mecanismos de Manipulação do SARS-CoV-2

“O SARS-CoV-2 mostra uma interação sofisticada e direta com a célula hospedeira, manipulando seu material genético de maneiras únicas. Identificamos que, por meio de um mecanismo complexo, o RNA do vírus se conecta a diferentes tipos de RNA da célula infectada, interferindo com a produção de interferon, uma das principais defesas antivirais”, afirma Marcelo Briones, coordenador do Centro de Bioinformática Médica da EPM-Unifesp.

Embora o estudo seja fundamental para a biologia, suas implicações podem impactar o entendimento da COVID-19 e auxiliar no desenvolvimento de vacinas e tratamentos. “Essa descoberta redefine nossa compreensão sobre o SARS-CoV-2 e os vírus de RNA, criando novas oportunidades para estratégias de prevenção e tratamento. O vírus utiliza a metilação para se proteger, o que pode permitir a criação de antivirais que inibam as enzimas responsáveis por essa modificação”, explica Briones.

O Impacto da Metilação na Resposta Imune

O SARS-CoV-2, classificado como um vírus de RNA, possui uma alta taxa de mutação. “Isso não significa que sejam patógenos simples; nosso estudo demonstrou interações complexas entre os RNAs virais e as moléculas essenciais para a resposta imunológica”, destaca Briones.

No estudo, a pós-doutoranda Cristina Peter e o mestrando Caio Cyrino descobriram que, ao invadir as células, o RNA do SARS-CoV-2 se conecta a RNAs longos não codificadores de proteína (lncRNAs), como UCA1, GAS5 e NORAD, que são fundamentais na sinalização de interferon, comprometendo assim a resposta imune inicial.

Durante esta interação, uma modificação química conhecida como metilação N⁶-metiladenosina (m⁶A) ocorre, desestabilizando as estruturas de RNA e dificultando a interação clássica entre adenina (A) e uracila (U). “Nossa hipótese central é que a metilação diminui a estabilidade das estruturas de RNA, alterando as interações entre RNAs e prejudicando a sinalização do interferon, o que enfraquece a resposta imunológica”, detalha Briones.

Essa modificação estrutural reduz o tempo de interação dos lncRNAs com seus alvos principais, como microRNAs e miRNAs. “Identificamos que o lncRNA UCA1 é crucial, apresentando um padrão complexo de expressão reduzida e metilação aumentada, interagindo diretamente com o genoma viral e componentes da via do interferon”, observa Briones.

Metodologia do Estudo

O estudo empregou a tecnologia de sequenciamento Oxford Nanopore, que possibilita a análise em tempo real de longos fragmentos de RNA ou DNA. Essa tecnologia funciona ao monitorar mudanças em uma corrente elétrica enquanto os ácidos nucleicos atravessam um nanoporo de proteína, permitindo a decodificação da sequência específica do RNA e sua comparação com bancos de dados de sequenciamento genético.

Os pesquisadores também mediram o aumento global de metilação nas células por meio de técnicas de aprendizado de máquina. Contaram com a colaboração de outros pesquisadores da Unifesp, como Fernando Antoneli e Nilmar Moretti.

Os próximos passos envolverão a validação experimental dos dados obtidos. “Agora iniciaremos o trabalho de bancada para confirmar os mecanismos que observamos”, conclui Briones.

Para mais detalhes, o artigo SARS-CoV-2 reshapes m⁶A methylation in long noncoding RNAs of human lung cells pode ser acessado em: NAR Molecular Medicine.

Informações da Agência FAPESP