Bioluminescência: Nova Estratégia de Pesquisadores na Busca por Medicamentos Contra a Leishmaniose

Pesquisadores identificaram um inibidor promissor que atinge uma proteína essencial para a sobrevivência da Leishmania, o parasita responsável pelas leishmanioses. Com o uso de engenharia genética, foram acopladas enzimas bioluminescentes à proteína do organismo, permitindo a avaliação da eficácia dos compostos em atingir o alvo no parasita, sem afetar o hospedeiro humano. Essa abordagem pode acelerar a busca por novos medicamentos contra a doença.

Colaboração e Metodologia

A pesquisa foi conduzida em parceria entre o Centro de Química Medicinal (CQMED) e o Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), juntamente com o York Biomedical Research Institute da Universidade de York, no Reino Unido. O CQMED é uma unidade de pesquisa da Empresa Brasileira de Pesquisa e Inovação Industrial (Embrapii) e conta com apoio da FAPESP por meio do programa Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCTs).

O estudo, apoiado pela FAPESP e publicado na revista ACS Infectious Diseases, detalha o desenvolvimento de uma metodologia que identifica um composto ativo contra o parasita Leishmania mexicana.

A Leishmaniose

A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada, causada por protozoários do gênero Leishmania, que se replicam dentro dos macrófagos, células de defesa do hospedeiro mamífero. A forma visceral da doença apresenta uma taxa de mortalidade próxima a 90% se não tratada. As terapias atuais são limitadas e apresentam desafios como toxicidade severa, alto custo e a resistência aos fármacos.

Desafios no Desenvolvimento de Medicamentos

Desenvolver medicamentos para doenças tropicais é um desafio, uma vez que os compostos precisam superar diversas barreiras celulares e manter sua eficácia dentro do ambiente ácido do parasita. Priscila Zonzini Ramos, pesquisadora do CQMED e coautora do trabalho, explica que a equipe desenvolveu um ensaio de transferência de energia por ressonância de bioluminescência (BRET) para avaliar se as moléculas alcançam seu alvo nas células.

Resultados Promissores

Os pesquisadores adaptaram a técnica BRET, tradicionalmente utilizada em proteínas humanas, para a Leishmania, criando parasitas geneticamente modificados que expressavam a proteína-alvo ligada a uma enzima emissora de luz. Ao testar uma biblioteca de inibidores de quinases humanas, descobriram que o composto WZ8040, originalmente desenvolvido para o tratamento de câncer, se destacou como um potente ligante da quinase LmxCLK1 da Leishmania.

A quinase LmxCLK1, junto com a LmxCLK2, é crucial para a regulação do ciclo celular e reprodução do parasita. A inibição conjunta dessas enzimas é letal para a Leishmania. Carolina Moura Costa Catta-Preta, primeira autora do artigo, destacou o potencial da CLK1 como alvo para medicamentos contra a Leishmania.

O WZ8040 também apresentou toxicidade mínima para os macrófagos hospedeiros em concentrações muito superiores à dose eficaz contra os parasitas. Os pesquisadores consideram o WZ8040 um “ponto de partida químico valioso” para futuras otimizações.

Conclusões e Futuras Pesquisas

O ensaio BRET desenvolvido pela equipe oferece uma estrutura robusta para acelerar a descoberta de novas moléculas anti-Leishmania, possibilitando a avaliação direta da eficácia dos compostos em parasitas vivos. No entanto, ressalta-se a necessidade de investigações adicionais para avaliar a estabilidade metabólica e limitações farmacocinéticas do WZ8040 antes de ser considerado um candidato clínico direto.

O artigo Discovery and characterization of cell-permeable inhibitors of Leishmania mexicana CLK1 using an in-cell target engagement assay está disponível em: pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.5c00610.

Informações da Agência FAPESP