Mutações na proteína huntingtina e a Doença de Huntington
Mutações na proteína huntingtina são a causa da Doença de Huntington, uma condição neurodegenerativa que afeta cerca de uma em cada 10 mil pessoas. Essa doença, caracterizada por sintomas cognitivos, motores e psiquiátricos, resulta de uma alteração genética dominante, bastando herdar uma cópia do gene mutado para que os sintomas se manifestem. Embora não exista cura, métodos terapêuticos em desenvolvimento focam na redução dos níveis da huntingtina nos pacientes.
Mecanismo da Mutação e Impacto no Tratamento
A mutação causa uma repetição anormal de trincas de nucleotídeos no gene HTT, resultando no alongamento da huntingtina. Esse fenômeno ocorre no processamento do RNA mensageiro, e interferir neste mecanismo pode abrir novas possibilidades de tratamento. Pesquisas recentes demonstram que inibidores da PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5) podem reduzir os níveis de huntingtina em células de pacientes com a doença.
Abordagens Terapêuticas Promissoras
Os estudos revelaram que a inibição da PRMT5 interrompe o processamento do RNA mensageiro da huntingtina, levando à degradação da proteína. Durante a diferenciação neuronal, os níveis de huntingtina clivada aumentaram enquanto a produção de PRMT5 diminuiu, sugerindo que essa inibição pode ser uma estratégia eficaz para o tratamento da Doença de Huntington.
Colaborando com cientistas de vários países, um estudo analisou o efeito da PRMT5 em células de glioblastoma e fibroblastos de pacientes com e sem Huntington. Os pesquisadores utilizaram inibidores químicos e técnicas de silenciamento gênico para bloquear a atividade da PRMT5, resultando na diminuição tanto do mRNA da huntingtina quanto da proteína.
Contribuições e Futuras Pesquisas
Os achados demonstraram que a inibição da PRMT5 ativa múltiplos sítios de poliadenilação nos íntrons do gene HTT, levando à poliadenilação intrônica prematura. Embora mais estudos sejam necessários para compreender completamente essas implicações e desenvolver terapias seguras, esta pesquisa marca um avanço significativo no entendimento da regulação da huntingtina e identificação de novos alvos terapêuticos.
A coordenação do CQMED destaca a busca por estratégias que visem a modulação da atividade de proteínas. A redução da huntingtina por meio da inibição da PRMT5 apresenta uma nova perspectiva no desenvolvimento de terapias para a Doença de Huntington.
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O artigo completo "PRMT5 promotes full-length HTT expression by repressing multiple proximal intronic polyadenylation sites" pode ser acessado em: PMC.
Informações da Agência FAPESP
